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丁酸和叶酸预防与治疗肠道疾病及其分子基础（摘要）
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李雄彪, 马庆英, 崔云龙. 丁酸和叶酸预防与治疗肠道疾病及其分子基础. 世界华人消化杂志 2006;14(32):3071-3080
http://www.wjgnet.com/1009-3079/14/3071.asp
部分内容：
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叶酸是B族维生素之一, 由蝶啶对氨基苯甲酸和1个或多个谷氨酸结合而成. 人和其他哺乳动物都只能通过肠道吸收外源的叶酸而不能自身合成叶酸. 因此, 肠道在调节和控制叶酸的吸收与代谢、维持人体内叶酸的动态平衡方面起着决定性的作用[21]. 人体内叶酸供应不足是全世界都很常见的现象, 而肠道内叶酸吸收过程发生障°往往是其主要原因. 志愿者口服生理剂量的14C标记叶酸后, 10 min内就有被标记叶酸在血浆中出现[22], 2 h内达到峰值. 口服剂量的90%被吸收. 42 d后, 口服剂量的75%以上的叶酸仍然保持在体内. 2004年Lin et al[23]发现, 叶酸表观吸收系数为0.65到0.97, 均值0.79. 从食物中吸收的叶酸量为248-1762 nmol/d, 均值826 nmol/d. 在口服后4.2 min内受试者血浆中出现14C叶酸. 血浆中标记叶酸的峰值在口服后2 h出现并随后开始下降. 红细胞中出现14C标记是在口服标记叶酸后的第6天, 第20天达到峰值, 第80天后进入平台期, 随后由于血液循环中红细胞的老化而不断下降. 对于慢性腹泻或吸收不良的患者, 胆汁中的叶酸分泌很可能导致叶酸缺乏. 一天内胆汁可以给胃肠道供应227 nmol叶酸[24]. 2004年, kim et al发现[25], 婴儿固体排泄物中的叶酸占日摄取叶酸总量的63%. 配方奶粉喂养婴儿(简称奶粉儿)的粪便中, 叶酸的平均含量是完全母乳喂养婴儿(简称母乳儿)的2倍. 这种差异的原因很可能是结肠中的肠道菌群不同, 特别是合成叶酸的肠道菌和消耗叶酸的肠道菌的相对比例不同. 母乳儿的粪便叶酸为47.1±36.9 nmol/d, 其中有13.7-22.8 nmol来源于母乳, 有24.3-33.4 nmol/d来源于肠道菌; 而奶粉儿的粪便叶酸为148.5±109.3 nmol/d, 其中有47.9-79.9 nmol来源于奶粉, 有68.6-100.6 nmol/d来源于肠道菌. 无论母乳儿或奶粉儿, 其肠道菌群合成的叶酸量都大大超过从食物中摄取的叶酸量, 前者大约是后者的1.5倍. 由此可见, 产叶酸的肠道菌群合成叶酸的总量足以影响人体叶酸供应、吸收和代谢等生理状态. 叶酸对于组成核酸的嘌呤和嘧啶的生物合成以及包括高半胱氨酸在内的几种氨基酸的代谢都是必需的. 叶酸作为酶代谢中最活跃的辅酶之一, 参与蛋氨酸的代谢循环. 叶酸还参与肾上腺素、胆碱、肌酸等有机物质的合成. 叶酸在叶酸还原酶、二氢叶酸还原酶和其他酶的作用下, 最终形成甲基四氢叶酸. 甲基四氢叶酸为一碳单位的载体, 参与组成DNA和RNA的嘌呤、嘧啶等重要物质的生物合成[26]. 在一碳代谢中, 叶酸的作用至关重要. 正常情况下, 来自丝氨酸或甘氨酸的一碳单位被转移到四氢叶酸, 形成5, 10-亚甲基四氢叶酸[27]. 5, 10-亚甲基四氢叶酸既可以被用于胸腺嘧啶脱氧核苷的生物合成, 也可以氧化为甲酰四氢叶酸后用于嘌呤的生物合成, 或者还原为5-甲基四氢叶酸后用于蛋氨酸的生物合成[28]. 在依赖于ATP的腺苷转移酶的作用下, 将腺苷转移到蛋氨酸, 形成S-腺苷蛋氨酸(SAM). SAM极其重要, 具有不稳定的甲基, 可以为生物体内近100种甲基化反应提供其甲基. 这些反应中就包括DNA, RNA和蛋白质的甲基化[29].
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2.3 叶酸与肠道疾病 缺乏叶酸可能增加罹患结肠直肠癌、肺癌、胰腺癌、食道癌、胃癌、宫颈癌、乳腺癌以及成神经细胞瘤和白血球过多症的风险[79]. 大量的流行病学和临床研究提示, 从食物中吸收叶酸的量, 血液中叶酸的浓度都与结肠直肠癌发生的风险成反相关[80-84], 叶酸缺乏引起肿瘤发生前的DNA低甲基化[85]. 食物叶酸浓度很低时, 人的淋巴细胞也发生DNA低甲基化现象. 如果补充叶酸, 则DNA低甲基化现象被逆转[86]. Freudenheim et al[87]于1991年首先提出叶酸能减少癌症发生的风险. 随后有研究表明, 叶酸缺乏增加了癌症发生的风险[79]. 对428例结肠癌和372例直肠癌进行的病例对照研究表明, 叶酸缺乏与癌症发生有密切关系[87]. 食物叶酸含量低时增加乳腺癌、胰腺癌和结肠癌发生的风险[88]. 对121 000例55-69岁的受试者进行的15 a内长期补充叶酸的研究表明, 叶酸能够减少结肠癌的发生[89]. 溃疡性结肠炎、结肠癌与基因甲基化密切相关[90], 溃疡性结肠炎和结肠癌患者有4个基因比没有肠炎和结肠癌的受试者(对照)的甲基化程度要高得多. 溃疡性肠炎患者容易罹患结肠癌, 而叶酸供应不当可能是发生结肠癌的重要原因. Biasco et al[91]给24个溃疡性结肠炎患者服用叶酸(15 mg/d) 或安慰剂, 结果发现, 叶酸有利于直肠细胞增殖, 而安慰剂没有作用. 刘丽华 et al[92]用叶酸干预性治疗萎缩性胃炎, 结果发现, 叶酸治疗组临床症状缓解快而持久, 患者血浆叶酸水平升高, 病理改变逆转, 有效率达61.6%.
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3.3 叶酸和DNA甲基化 DNA甲基化是DNA上胞嘧啶第5位碳原子和甲基间的共价结合, 胞嘧啶由此被修饰为5甲基胞嘧啶(5-mC). 哺乳动物基因组DNA中5-mC约占胞嘧啶总量的2%-7%, 绝大多数5-mC存在于CpG二联核苷(CpG doublets)中. 结构基因5'端附近富含CpG二联核苷的区域称为CpG岛. 基因调控元件(如启动子)所含CpG岛中的5-mC会阻°转录因子复合体与DNA的结合, 所以DNA甲基化一般与基因沉默相关联, 非甲基化一般与基因的活化相关联, 去甲基化则往往与一个沉默基因的重新激活相关联.
由于发生甲基化而使基因失活似乎是癌变的极早期事件, 例如在结肠癌的癌前病变组织中就发现过特定基因的甲基化, 并观察到甲基化程度和整个病程演进过程中的相关性. 肿瘤形成中表观遗传修饰的病理作用为我们提供了一种不涉及DNA序列改变的病因研究途径, 也为我们提供了一种肿瘤治疗新手段. 对于医师和药物研发企业来讲, 他比基因治疗具有更大的吸引力. 20多年前就已经发现, 在癌细胞中存在DNA甲基化异常的现象[119]. 在人类癌细胞中, 基因启动子区的超甲基化与基因的转录沉默有关. 这种现象像DNA突变一样普遍, 是一种使抑癌基因失活的机制[120-121]. 有一些候补的抑癌基因在通常情况下不能被突变作用所失活, 但是却可以通过启动子区的超甲基化机制实现转录沉默[120]. 如果那些抑制肿瘤发生的基因被异常地甲基化, 就会导致恶性肿瘤的发生[122-123]. DNA甲基化是基因转录的一种非常重要的调节方式[26]. 在维持细胞正常的生理功能方面, DNA甲基化的作用至关重要. 一旦DNA甲基化的方式发生异常, 就很可能引起癌症的发生. 5-甲基四氢叶酸(MTF)、二氢叶酸(DF)和四氢叶酸(TF)都是叶酸代谢中间产物. 用叶酸(FA)或者上述叶酸代谢中间产物中的一种(10 mg/L)预先处理结肠癌HCT-116细胞株48 h, 再将这些结肠癌细胞在存在或不存在100 mL/L胎牛血清的情况下, 加入FA或者DF, TF, 5-MTF中的一种, 继续培养48 h. 结果表明, 由于叶酸及其代谢中间产物5-MTF增强了甲基化作用, 所以显著抑制了结肠癌细胞的表皮生长因子受体启动子的活性[124]. 因而, 在结肠直肠癌发生发展过程中, 叶酸实际上发挥了抑制癌瘤生长的作用.
3.4 叶酸和亚甲基四氢叶酸还原酶 亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)是甲基代谢过程的重要分枝点[26], 他决定了叶酸库中的叶酸是用于从高半胱氨酸合成蛋氨酸还是用于胸苷酸或其他分子的合成. MTHFR基因存在单核苷酸多型性(677C→T). 这个基因的单核苷酸多型性既与丙氨酸-缬氨酸取代有关, 也与这种还原酶的活性有关[125]. 基因型为MTHFR677TT的个体, 其细胞内主要积累5, 10-亚甲基四氢叶酸. 而基因型为MTHFR677CC或者MTHFR677CT的个体, 其细胞内以5-甲基四氢叶酸占优势[126]. 5, 10-亚甲基缺乏时, 一磷酸脱氧尿苷不能足量的形成一磷酸脱氧胸苷, 导致DNA聚合酶错误地将尿苷作为胸苷合成到DNA中. 因此, 如果有丰富的叶酸营养, 因而能够增加5, 10-亚甲基四氢叶酸, 则MTHFR 677TT基因型可能是有益的. 然而, 当叶酸缺乏时, MTHFR677TT基因型就可能是有害的[127]. 正是由于叶酸缺乏能够引起DNA合成中发生错误, 还能影响DNA的甲基化, 所以, 叶酸与癌症的发生、发展以及预防和治疗有密切的联系. 在4项关于MTHFR677C→T多型性与结肠癌的关系的研究[128-131]中, 结果都表明, MTHFR677TT基因型个体在低风险食物(即叶酸含量高而乙醇含量低)情况下, 癌瘤发生的风险小. 与此相反, 如果食物中叶酸含量低而乙醇含量高, MTHFR677TT基因型个体癌瘤发生的风险就高于其他基因型.
3.5 叶酸和基因表达 大鼠结肠中P53的表达因为叶酸缺乏而减少, 但当补充叶酸时, 其表达又超过了基线水平[132]. P53转录的稳态水平与叶酸的供应呈正相关性. 人鼻咽拟表皮癌细胞中, 叶酸缺乏导致5种基因表达被上调, 3种基因表达被下调[133]. 尽管叶酸缺乏时造成总体DNA低甲基化, 但是在5'CpG岛则被超甲基化, 并且导致H-钙黏蛋白基因表达的下调. 年轻大鼠缺乏叶酸时, 84种基因表达被下调, 52种基因表达被上调; 而老年大鼠缺乏叶酸时, 21种基因表达被下调, 41种基因表达被上调[134]. 由此可见, 年轻的成鼠对于叶酸缺乏似乎有更强烈和宽广的反应. 叶酸供应不足的情况下, 老化诱导几种免疫相关基因表达的下调作用. 如果给叶酸供应不足的大鼠补充叶酸, 则P53和胰岛素样生长因子结合蛋白-3的基因表达就不再发生下调作用. 由此可见, 充足的叶酸供应阻止了老化过程中某些关键基因的有害变化, 从而减少了与老化相关的癌症的发生风险. 生物合成过程中的甲基化反应和核苷酸的生物合成之间存在着一种平衡, 如果这种平衡被打破就导致叶酸相关的癌变发生[29]. 例如, 5, 10-亚甲基缺乏时, 一磷酸脱氧尿苷不能充分足量的形成一磷酸脱氧胸苷, 导致DNA聚合酶错误的将尿苷作为胸苷合成到DNA 中[135]. 在叶酸缺乏症患者的白血细胞DNA中, 每个细胞含约4 000 000个尿嘧啶分子. 在患者补充叶酸后, 这个数字下降到200 000[136]. 补充叶酸还降低了染色体断裂的频率. 这种错误地将尿苷合成到DNA中的现象会导致基因组异常, 例如增加自发突变[137], 对破坏DNA的试剂更加敏感[138]、染色体畸变率更高[139-140]、DNA复制中的错误频率也会更高[140-142]. 用动物模型的研究表明, 缺乏叶酸的饲料饲喂大鼠后导致其基因组DNA的断裂, 引起P53基因的破坏[143], 还诱导肠道细胞中P53肿瘤抑制基因的突变[144].
人的肠道内有1013到1014个微生物. 他们的基因组所包括的基因数至少是人基因组所包括的基因数的100倍[145]. 他们极大的增强了多聚糖、氨基酸、外源性化学物质的代谢, 促进了甲烷生成, 有利于维生素和类异戊二烯的生物合成. 而这些代谢产物中有很多被人体直接利用. 实际上, 人体内发生的是人体代谢和微生物代谢交织在一起的混合代谢. 因此, 整体的“人”实际上是一种“超级生物”(superorganism). 或者, 我们也可以把肠道微生物看作人体的“特殊器官”. 深入细致的研究肠道微生物这一“特殊器官”, 不仅会推动人体生理、生化代谢、分子遗传、尤其是表观遗传等方面的基础研究, 而且必将在疾病预防、诊断和治疗以及新药开发方面获得令人满意的进展. 人体内丁酸的血清半衰期极短, 而且60%-70%的丁酸被用于能量代谢. 所以, 直接口服丁酸防治肠道疾病显然不是合适的方法, 而利用在肠道中产生丁酸的益生菌是日益受到重视的选择. 肠道菌群合成的叶酸量大大超过了从食物中摄取的叶酸量. 产叶酸的肠道菌群足以影响人体叶酸供应、吸收和代谢等生理状态. 酪酸梭菌产生大量的丁酸和叶酸, 在调节肠道菌群平衡, 调控基因表达, 阻止肠恶变方面发挥了其他益生菌和药物不可替代的重要作用。
http://www.wjgnet.com/1009-3079/14/3071.asp
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叶酸是B族维生素之一, 由蝶啶对氨基苯甲酸和1个或多个谷氨酸结合而成. 人和其他哺乳动物都只能通过肠道吸收外源的叶酸而不能自身合成叶酸. 因此, 肠道在调节和控制叶酸的吸收与代谢、维持人体内叶酸的动态平衡方面起着决定性的作用[21]. 人体内叶酸供应不足是全世界都很常见的现象, 而肠道内叶酸吸收过程发生障°往往是其主要原因. 志愿者口服生理剂量的14C标记叶酸后, 10 min内就有被标记叶酸在血浆中出现[22], 2 h内达到峰值. 口服剂量的90%被吸收. 42 d后, 口服剂量的75%以上的叶酸仍然保持在体内. 2004年Lin et al[23]发现, 叶酸表观吸收系数为0.65到0.97, 均值0.79. 从食物中吸收的叶酸量为248-1762 nmol/d, 均值826 nmol/d. 在口服后4.2 min内受试者血浆中出现14C叶酸. 血浆中标记叶酸的峰值在口服后2 h出现并随后开始下降. 红细胞中出现14C标记是在口服标记叶酸后的第6天, 第20天达到峰值, 第80天后进入平台期, 随后由于血液循环中红细胞的老化而不断下降. 对于慢性腹泻或吸收不良的患者, 胆汁中的叶酸分泌很可能导致叶酸缺乏. 一天内胆汁可以给胃肠道供应227 nmol叶酸[24]. 2004年, kim et al发现[25], 婴儿固体排泄物中的叶酸占日摄取叶酸总量的63%. 配方奶粉喂养婴儿(简称奶粉儿)的粪便中, 叶酸的平均含量是完全母乳喂养婴儿(简称母乳儿)的2倍. 这种差异的原因很可能是结肠中的肠道菌群不同, 特别是合成叶酸的肠道菌和消耗叶酸的肠道菌的相对比例不同. 母乳儿的粪便叶酸为47.1±36.9 nmol/d, 其中有13.7-22.8 nmol来源于母乳, 有24.3-33.4 nmol/d来源于肠道菌; 而奶粉儿的粪便叶酸为148.5±109.3 nmol/d, 其中有47.9-79.9 nmol来源于奶粉, 有68.6-100.6 nmol/d来源于肠道菌. 无论母乳儿或奶粉儿, 其肠道菌群合成的叶酸量都大大超过从食物中摄取的叶酸量, 前者大约是后者的1.5倍. 由此可见, 产叶酸的肠道菌群合成叶酸的总量足以影响人体叶酸供应、吸收和代谢等生理状态. 叶酸对于组成核酸的嘌呤和嘧啶的生物合成以及包括高半胱氨酸在内的几种氨基酸的代谢都是必需的. 叶酸作为酶代谢中最活跃的辅酶之一, 参与蛋氨酸的代谢循环. 叶酸还参与肾上腺素、胆碱、肌酸等有机物质的合成. 叶酸在叶酸还原酶、二氢叶酸还原酶和其他酶的作用下, 最终形成甲基四氢叶酸. 甲基四氢叶酸为一碳单位的载体, 参与组成DNA和RNA的嘌呤、嘧啶等重要物质的生物合成[26]. 在一碳代谢中, 叶酸的作用至关重要. 正常情况下, 来自丝氨酸或甘氨酸的一碳单位被转移到四氢叶酸, 形成5, 10-亚甲基四氢叶酸[27]. 5, 10-亚甲基四氢叶酸既可以被用于胸腺嘧啶脱氧核苷的生物合成, 也可以氧化为甲酰四氢叶酸后用于嘌呤的生物合成, 或者还原为5-甲基四氢叶酸后用于蛋氨酸的生物合成[28]. 在依赖于ATP的腺苷转移酶的作用下, 将腺苷转移到蛋氨酸, 形成S-腺苷蛋氨酸(SAM). SAM极其重要, 具有不稳定的甲基, 可以为生物体内近100种甲基化反应提供其甲基. 这些反应中就包括DNA, RNA和蛋白质的甲基化[29].
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2.3 叶酸与肠道疾病 缺乏叶酸可能增加罹患结肠直肠癌、肺癌、胰腺癌、食道癌、胃癌、宫颈癌、乳腺癌以及成神经细胞瘤和白血球过多症的风险[79]. 大量的流行病学和临床研究提示, 从食物中吸收叶酸的量, 血液中叶酸的浓度都与结肠直肠癌发生的风险成反相关[80-84], 叶酸缺乏引起肿瘤发生前的DNA低甲基化[85]. 食物叶酸浓度很低时, 人的淋巴细胞也发生DNA低甲基化现象. 如果补充叶酸, 则DNA低甲基化现象被逆转[86]. Freudenheim et al[87]于1991年首先提出叶酸能减少癌症发生的风险. 随后有研究表明, 叶酸缺乏增加了癌症发生的风险[79]. 对428例结肠癌和372例直肠癌进行的病例对照研究表明, 叶酸缺乏与癌症发生有密切关系[87]. 食物叶酸含量低时增加乳腺癌、胰腺癌和结肠癌发生的风险[88]. 对121 000例55-69岁的受试者进行的15 a内长期补充叶酸的研究表明, 叶酸能够减少结肠癌的发生[89]. 溃疡性结肠炎、结肠癌与基因甲基化密切相关[90], 溃疡性结肠炎和结肠癌患者有4个基因比没有肠炎和结肠癌的受试者(对照)的甲基化程度要高得多. 溃疡性肠炎患者容易罹患结肠癌, 而叶酸供应不当可能是发生结肠癌的重要原因. Biasco et al[91]给24个溃疡性结肠炎患者服用叶酸(15 mg/d) 或安慰剂, 结果发现, 叶酸有利于直肠细胞增殖, 而安慰剂没有作用. 刘丽华 et al[92]用叶酸干预性治疗萎缩性胃炎, 结果发现, 叶酸治疗组临床症状缓解快而持久, 患者血浆叶酸水平升高, 病理改变逆转, 有效率达61.6%.
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3.3 叶酸和DNA甲基化 DNA甲基化是DNA上胞嘧啶第5位碳原子和甲基间的共价结合, 胞嘧啶由此被修饰为5甲基胞嘧啶(5-mC). 哺乳动物基因组DNA中5-mC约占胞嘧啶总量的2%-7%, 绝大多数5-mC存在于CpG二联核苷(CpG doublets)中. 结构基因5'端附近富含CpG二联核苷的区域称为CpG岛. 基因调控元件(如启动子)所含CpG岛中的5-mC会阻°转录因子复合体与DNA的结合, 所以DNA甲基化一般与基因沉默相关联, 非甲基化一般与基因的活化相关联, 去甲基化则往往与一个沉默基因的重新激活相关联.
由于发生甲基化而使基因失活似乎是癌变的极早期事件, 例如在结肠癌的癌前病变组织中就发现过特定基因的甲基化, 并观察到甲基化程度和整个病程演进过程中的相关性. 肿瘤形成中表观遗传修饰的病理作用为我们提供了一种不涉及DNA序列改变的病因研究途径, 也为我们提供了一种肿瘤治疗新手段. 对于医师和药物研发企业来讲, 他比基因治疗具有更大的吸引力. 20多年前就已经发现, 在癌细胞中存在DNA甲基化异常的现象[119]. 在人类癌细胞中, 基因启动子区的超甲基化与基因的转录沉默有关. 这种现象像DNA突变一样普遍, 是一种使抑癌基因失活的机制[120-121]. 有一些候补的抑癌基因在通常情况下不能被突变作用所失活, 但是却可以通过启动子区的超甲基化机制实现转录沉默[120]. 如果那些抑制肿瘤发生的基因被异常地甲基化, 就会导致恶性肿瘤的发生[122-123]. DNA甲基化是基因转录的一种非常重要的调节方式[26]. 在维持细胞正常的生理功能方面, DNA甲基化的作用至关重要. 一旦DNA甲基化的方式发生异常, 就很可能引起癌症的发生. 5-甲基四氢叶酸(MTF)、二氢叶酸(DF)和四氢叶酸(TF)都是叶酸代谢中间产物. 用叶酸(FA)或者上述叶酸代谢中间产物中的一种(10 mg/L)预先处理结肠癌HCT-116细胞株48 h, 再将这些结肠癌细胞在存在或不存在100 mL/L胎牛血清的情况下, 加入FA或者DF, TF, 5-MTF中的一种, 继续培养48 h. 结果表明, 由于叶酸及其代谢中间产物5-MTF增强了甲基化作用, 所以显著抑制了结肠癌细胞的表皮生长因子受体启动子的活性[124]. 因而, 在结肠直肠癌发生发展过程中, 叶酸实际上发挥了抑制癌瘤生长的作用.
3.4 叶酸和亚甲基四氢叶酸还原酶 亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)是甲基代谢过程的重要分枝点[26], 他决定了叶酸库中的叶酸是用于从高半胱氨酸合成蛋氨酸还是用于胸苷酸或其他分子的合成. MTHFR基因存在单核苷酸多型性(677C→T). 这个基因的单核苷酸多型性既与丙氨酸-缬氨酸取代有关, 也与这种还原酶的活性有关[125]. 基因型为MTHFR677TT的个体, 其细胞内主要积累5, 10-亚甲基四氢叶酸. 而基因型为MTHFR677CC或者MTHFR677CT的个体, 其细胞内以5-甲基四氢叶酸占优势[126]. 5, 10-亚甲基缺乏时, 一磷酸脱氧尿苷不能足量的形成一磷酸脱氧胸苷, 导致DNA聚合酶错误地将尿苷作为胸苷合成到DNA中. 因此, 如果有丰富的叶酸营养, 因而能够增加5, 10-亚甲基四氢叶酸, 则MTHFR 677TT基因型可能是有益的. 然而, 当叶酸缺乏时, MTHFR677TT基因型就可能是有害的[127]. 正是由于叶酸缺乏能够引起DNA合成中发生错误, 还能影响DNA的甲基化, 所以, 叶酸与癌症的发生、发展以及预防和治疗有密切的联系. 在4项关于MTHFR677C→T多型性与结肠癌的关系的研究[128-131]中, 结果都表明, MTHFR677TT基因型个体在低风险食物(即叶酸含量高而乙醇含量低)情况下, 癌瘤发生的风险小. 与此相反, 如果食物中叶酸含量低而乙醇含量高, MTHFR677TT基因型个体癌瘤发生的风险就高于其他基因型.
3.5 叶酸和基因表达 大鼠结肠中P53的表达因为叶酸缺乏而减少, 但当补充叶酸时, 其表达又超过了基线水平[132]. P53转录的稳态水平与叶酸的供应呈正相关性. 人鼻咽拟表皮癌细胞中, 叶酸缺乏导致5种基因表达被上调, 3种基因表达被下调[133]. 尽管叶酸缺乏时造成总体DNA低甲基化, 但是在5'CpG岛则被超甲基化, 并且导致H-钙黏蛋白基因表达的下调. 年轻大鼠缺乏叶酸时, 84种基因表达被下调, 52种基因表达被上调; 而老年大鼠缺乏叶酸时, 21种基因表达被下调, 41种基因表达被上调[134]. 由此可见, 年轻的成鼠对于叶酸缺乏似乎有更强烈和宽广的反应. 叶酸供应不足的情况下, 老化诱导几种免疫相关基因表达的下调作用. 如果给叶酸供应不足的大鼠补充叶酸, 则P53和胰岛素样生长因子结合蛋白-3的基因表达就不再发生下调作用. 由此可见, 充足的叶酸供应阻止了老化过程中某些关键基因的有害变化, 从而减少了与老化相关的癌症的发生风险. 生物合成过程中的甲基化反应和核苷酸的生物合成之间存在着一种平衡, 如果这种平衡被打破就导致叶酸相关的癌变发生[29]. 例如, 5, 10-亚甲基缺乏时, 一磷酸脱氧尿苷不能充分足量的形成一磷酸脱氧胸苷, 导致DNA聚合酶错误的将尿苷作为胸苷合成到DNA 中[135]. 在叶酸缺乏症患者的白血细胞DNA中, 每个细胞含约4 000 000个尿嘧啶分子. 在患者补充叶酸后, 这个数字下降到200 000[136]. 补充叶酸还降低了染色体断裂的频率. 这种错误地将尿苷合成到DNA中的现象会导致基因组异常, 例如增加自发突变[137], 对破坏DNA的试剂更加敏感[138]、染色体畸变率更高[139-140]、DNA复制中的错误频率也会更高[140-142]. 用动物模型的研究表明, 缺乏叶酸的饲料饲喂大鼠后导致其基因组DNA的断裂, 引起P53基因的破坏[143], 还诱导肠道细胞中P53肿瘤抑制基因的突变[144].
人的肠道内有1013到1014个微生物. 他们的基因组所包括的基因数至少是人基因组所包括的基因数的100倍[145]. 他们极大的增强了多聚糖、氨基酸、外源性化学物质的代谢, 促进了甲烷生成, 有利于维生素和类异戊二烯的生物合成. 而这些代谢产物中有很多被人体直接利用. 实际上, 人体内发生的是人体代谢和微生物代谢交织在一起的混合代谢. 因此, 整体的“人”实际上是一种“超级生物”(superorganism). 或者, 我们也可以把肠道微生物看作人体的“特殊器官”. 深入细致的研究肠道微生物这一“特殊器官”, 不仅会推动人体生理、生化代谢、分子遗传、尤其是表观遗传等方面的基础研究, 而且必将在疾病预防、诊断和治疗以及新药开发方面获得令人满意的进展. 人体内丁酸的血清半衰期极短, 而且60%-70%的丁酸被用于能量代谢. 所以, 直接口服丁酸防治肠道疾病显然不是合适的方法, 而利用在肠道中产生丁酸的益生菌是日益受到重视的选择. 肠道菌群合成的叶酸量大大超过了从食物中摄取的叶酸量. 产叶酸的肠道菌群足以影响人体叶酸供应、吸收和代谢等生理状态. 酪酸梭菌产生大量的丁酸和叶酸, 在调节肠道菌群平衡, 调控基因表达, 阻止肠恶变方面发挥了其他益生菌和药物不可替代的重要作用。
